מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת הרפואי New England Journal of Medicine, ואשר נערך על ידי מכון מחקר של לאומית, מצביע על בעיה חשובה שכמעט ואינה מוכרת לציבור, ואפילו לא לרופאים רבים.

בדיקת המוגלובין A1C, הבדיקה המרכזית שעליה מסתמכים רופאים לאבחון ולאיזון סוכרת, נותנת תוצאות מטעות אצל אנשים עם חסר באנזים G6PD, וגורמת לעיכוב באבחנת הסוכרת וגם לטיפול לא מספק אצל מטופלים שכבר אובחנו.

בישראל מדובר בנושא חשוב במיוחד, משום שחסר ב-G6PD (”רגישות לפול”) שכיח במיוחד בקרב יוצאי עיראק, לוב, כורדיסטן, ארצות המזרח וצפון אפריקה. הבעיה חמורה ביותר אצל גברים, מאחר שהגן המקודד את האנזים נמצא על כרומוזום X.

מהי בדיקת המוגלובין A1C?

A1C היא בדיקת דם שמעריכה את כמות הסוכר ש”נדבקה” להמוגלובין בכדוריות הדם של המטופל. הבדיקה מאפשרת לאמוד את עומס הסוכר שאליו המטופל נחשף במהלך שלושת החודשים האחרונים.

אצל רוב המטופלים, זו בדיקה מצוינת להערכת עומס הסוכר הממוצע בתקופה שקדמה לבדיקה. בשונה מבדיקת סוכר בצום, היא משקפת גם את התנודות ברמות הסוכר במהלך היום וסביב ארוחות. היא גם מאפשרת “לגלות” מטופלים שהקפידו על איזון הסוכרת ממש לפני בדיקת הדם, אך היו פחות מאוזנים במהלך התקופה שקדמה לה.

מחקרים רבים הראו שרמות A1C מנבאות טוב יותר נזקים הנגרמים מסוכרת מאשר בדיקת סוכר בצום, ולכן הרופאים מסתמכים עליה מאוד:

כדי לאבחן סוכרת
כדי להעריך את חומרת הסוכרת
כדי לבדוק אם הטיפול מספק והמטופל מאוזן
כדי להחליט אם צריך להתקדם לטיפול יותר חזק
אבל זו בדיקה בעייתית מאוד אצל חלק מהמטופלים.

ממה נובעת הבעיה?

בדיקת A1C מודדת את כמות הסוכר שהצטברה בכדוריות הדם האדומות במשך הזמן שעבר מאז היווצרות הכדוריות ועד שהן נבדקות בבדיקת הדם.

ההנחה שעומדת בבסיס הבדיקה היא שהזמן הזה זהה פחות או יותר בין אנשים, והוא עומד סביב 3 חודשים.

אך זה לא נכון במצבים שבהם כדוריות הדם נהרסות ומתפרקות מהר יותר.

כאשר כדוריות הדם נהרסות מהר יותר, הבדיקה נותנת ערך נמוך, לא בגלל שהסוכר אצל המטופל מאוזן, אלא בגלל שהכדוריות שנלקחו אצלו יותר צעירות מהמצופה בבדיקה.

וזה בדיוק מה שקורה אצל מטופלים עם חסר באנזים G6PD.

אצל רוב המטופלים, האנזים G6PD מאפשר לכדוריות הדם לתקן באופן שוטף נזקים מלחץ חמצוני בסביבת התא. לעומת זאת, אצל אנשים עם חסר באנזים זה, כדוריות הדם אינן מסוגלות לתקן את נזקי החמצון בצורה תקינה. כתוצאה מכך הכדוריות מתפרקות מהר יותר.

כתוצאה מההרס המוגבר, כדוריות הדם שנדגמות אצל מטופלים עם חסר ב-G6PD שהו לרוב פחות זמן במחזור הדם מאשר במטופלים אחרים. ולכן, הבדיקה תיתן תוצאות נמוכות יותר מאשר במטופלים ללא פגם באנזים שנחשפו לרמות דומות של סוכר.

כך שאצל מטופלים עם חסר ב-G6PD, בדיקת A1C מסתירה את חומרת הסוכרת, ולפעמים את עצם קיום סוכרת.

מה מצאנו במחקר?

במחקר שביצענו באמצעות הרשומות הרפואיות הממוחשבות, השווינו רמות A1C ורמת סוכר בצום אצל מטופלים עם חסר G6PD ומטופלים ללא חסר באנזים במשך 20 השנים האחרונות.

מצאנו שכאשר רמות הסוכר בדם היו זהות, אצל מטופלים עם חסר ב-G6PD, ערכי A1C היו נמוכים משמעותית עבור רמות סוכר דומות.

לדוגמה:

אצל רוב האוכלוסייה, רמת סוכר בצום של 126 מ”ג לד”ל מתאימה בערך ל- A1C של 6.5%. זה לא מקרי, אלו בדיוק הספים המשמשים לאבחון סוכרת - רמת גלוקוז בצום של 126 ומעלה, או A1C של 6.5% ומעלה.

אבל אצל גברים עם חסר G6PD, כדי להגיע ל-A1C של 6.5% רמת הסוכר צריכה להגיע לממוצע של כ-168, רמה שאצל רוב המטופלים האחרים מתאימה ל-A1C של כ-7.5%.

כלומר:

אם הרופא יסתמך על בדיקת A1C, הוא עלול לפספס את הסוכרת ולא להתחיל טיפול, למרות שרמות הסוכר כבר הופכות למסוכנות עבור המטופל.

לא זו בלבד, אלא שהפער בין רמות הגלוקוז לבין חומרת הסוכרת המשתקפת בבדיקת A1C עולה עוד יותר ככל שהסוכרת מחמירה.

כאשר גברים עם חסר G6PD מגיעים ל-A1C של 7.5%, הם נמצאים בממוצע ברמות סוכר שבשאר האוכלוסייה היו מתאימות ל-A1C של כ-9%.

חמור מכך, הפרש זה הוא רק הפער הממוצע בקרב האנשים עם חסר G6PD. אצל חלק מהמטופלים, כגון אלו שהיו חשופים לנזק חמצוני ברמה גבוהה, או עם פגם יותר קשה באנזים, הבדיקה ממעיטה עוד יותר את חומרת הסוכרת.

בעצם, מטופלים עם G6PD נראים “מאוזנים”, למרות שהם סובלים מסוכרת עם רמות סוכר גבוהות מאוד.

למה זה בולט יותר אצל גברים?

הגן של G6PD נמצא על כרומוזום X.

לגברים יש כרומוזום X אחד בלבד, ולכן כאשר יש פגם בגן שמקודד את האנזים, כל כדוריות הדם מושפעות ונהרסות מהר יותר.

לנשים יש שני כרומוזומי X, ולכן בדרך כלל רק חלק מהתאים קיבלו העתק לא תקין של האנזים, ורק התאים שקיבלו את ההעתק הלא תקין יסבלו מהפגיעה. ולכן אצל רוב הנשים ההשפעה מתונה יותר מאשר גברים (אם כי זה משתנה בין אישה לאישה).

איך זה קשור לחוסר שוויון רפואי?

מעבר לעיכוב באבחון הסוכרת, ולחוסר איזון של עומס הסוכרת, מטופלים עם חסר ב-G6PD מקבלים טיפול פחות טוב משאר האוכלוסיה.

בשנים האחרונות נכנסו שתי משפחות של תרופות חדשות יעילות במיוחד, אשר חוללו מהפכה ביכולת לטפל בסוכרת ולמנוע את סיבוכיה:

אגוניסטים לרצפטור GLP-1, לדוגמה:

אוזמפיק
טרוליסיטי
ויקטוזה

ומעכבי התעלה SGLT2:

ג’רדיאנס
פורסיגה

התרופות הללו לא רק מורידות סוכר, הן מפחיתות בצורה משמעותית:

התקפי לב
שבץ
אי ספיקת כליות
אי ספיקת לב
אשפוזים
ותמותה באופן כללי

הן גם מסייעות בירידה במשקל, וכך משפרות עוד יותר את הסוכרת ומורידות גם את לחץ הדם.

מבין שלל היתרונות שלהן, התרופות האלו גם כמעט ואינן גורמות להיפוגליקמיה, בניגוד לתרופות הוותיקות יותר.

המטופלים עם חסר ב-G6PD מקבלים פחות את התרופות החדשות האלו ובאיחור ניכר לעומת שאר חולי סוכרת.

למרות שחלק מהרופאים יודעים באופן תאורתי על הבעייתיות של בדיקת A1C כאשר כדוריות הדם נהרסות, בפועל הטיפול בסוכרת נקבע לפי קווים מנחים, אשר מתבססים על רמות A1C, תוך התעלמות מחוסר המהימנות שלה במצב של חסר ב-G6PD.

בישראל סל הבריאות מעמיק עוד יותר את חוסר השוויון הבריאותי באוכלוסייה עם חסר ב-G6PD.

סל הבריאות קבע קריטריונים לסבסוד של GLP-1 התלויים ברמות A1C, ובמקרים רבים נדרש תיעוד של רמות A1C ברמות של 7.5% ומעלה כדי שהמטופל יקבל מימון של התרופה במסגרת סל הבריאות.

מצב זה יצר בפועל אפליה טיפולית ופער בנגישות לטיפול היעיל ביותר למניעת סיבוכי סוכרת עבור מטופלים עם חסר G6PD.

המחקר שביצענו באוכלוסייה מראה שזה לא רק חשש תאורטי. בהסתכלות רטרוספקטיבית על נתוני אבחון וטיפול ניתן לראות שמטופלים עם חסר ב-G6PD

אובחנו באיחור
התחילו טיפול לסוכרת יחסית מאוחר יותר
סבלו מעיכוב בקבלת טיפול ב-GLP-1
קיבלו פחות טיפול ב-SGLT2
והטיפול התת-מיטבי הזה לווה בשיעור גבוה יותר של סיבוכי סוכרת חמורים בקרב מטופלים עם חסר ב-G6PD וסוכרת, כולל:
פגיעה כלייתית
התקפי לב ושבץ
פגיעה עצבית סוכרתית

ולא זו בלבד:

ההסתמכות על A1C גם הובילה לשימוש בתרופות ישנות יותר לסוכרת שעלולות לפגוע במי שסובל בחסר ב-G6PD

אצל מטופלים עם חסר ב-G6PD, תרופות לסוכרת ממשפחת הסולפנילאוראה, עלולות לגרום לנזק חמצוני לכדוריות הדם ולהאיץ עוד יותר את פירוקן.

כך שבעקבות טיפול בתרופות אלו, נוצרת אשליה של ירידה בערכי A1C שאינה קשורה לשיפור באיזון הסוכרת, אלא להרס מוגבר של כדוריות הדם, שעלול לפגוע במטופל.

מה המשמעות עבור מטופלים?

מטופלים עם חסר ב-G6PD צריכים לדעת: בדיקת A1C צפויה להמעיט בחומרת הסוכרת.

אצל מטופלים אלו, הטיפול בסוכרת לא יכול להתבסס רק על בדיקה זו, אלא על:

רמות סוכר בצום
רמות סוכר לאחר העמסת גלוקוז
בדיקות סוכר ביתיות
ניטור סוכר רציף
הבעיה היא שרבים מהמטופלים עם חסר G6PD כלל אינם מודעים לכך, במיוחד מטופלים שלא נולדו בארץ ולא עשו בדיקה לאיתור חסר G6PD בלידה.

לכן חשוב להיות ערניים ולחשוד במצב של חסר באנזים או הרס מוגבר של כדוריות הדם כאשר קיימת אי-התאמה משמעותית בין רמות הסוכר לבין ערכי A1C. זה נכון במיוחד עבור גברים ממוצא עיראקי, לובי, כורדי, או צפון אפריקאי, וכן אצל כל אדם שידוע שהוא סובל מ”רגישות לפול”.

השורה התחתונה:

במחקר שלנו זיהינו פערים באבחון ובטיפול בסוכרת בתוך האוכלוסייה הנובעים מהסתמכות על בדיקת דם שממעיטה באופן שיטתי בחומרת הסוכרת אצל רבים מיוצאי ארצות המזרח וצפון אפריקה.
כתוצאה מהסתמכות על בדיקת A1C, הן בקווים המנחים והן בקריטריוני הזכאות של סל התרופות, נוצרו אצל מטופלים עם חסר ב-G6PD פערי נגישות לתרופות היעילות ביותר לטיפול בסוכרת ולמניעת סיבוכיה.
מצאנו שיעור גבוה יותר של סיבוכי סוכרת חמורים, כאשר הפער אינו נובע מהקפדה פחות טובה של המטופל או מאורח חיים פחות בריא, אלא מהסתמכות על בדיקה שמסתירה את חומרת הסוכרת.
הגברת המודעות לכך יכולה לשפר את הטיפול ולהפחית סיבוכי סוכרת באוכלוסייה בישראל.

Type 2 Diabetes in Patients with G6PD Deficiency.

The New England journal of medicine. 2024 Aug 8; 391(6):568-569.

Israel A, Raz I, Vinker S, Magen E, Green I, Golan-Cohen A, Berkovitch M, Merzon E.

doi: 10.1056/NEJMc2406156.

More on Type 2 Diabetes in Patients with G6PD Deficiency. Reply.

The New England journal of medicine. 2024 Oct 31; 391(17):1664.

Israel A, Vinker S, Merzon E.

doi: 10.1056/NEJMc2411261#sa2.

Health disparities in diabetes treatment: The challenge of G6PD deficiency.

Diabetes research and clinical practice. 2025 Jan; 219:111965.

Israel A, Raz I, Green I, Golan-Cohen A, Berkovitch M, Magen E, Vinker S, Merzon E.

doi: 10.1016/j.diabres.2024.111965.

Ariel Israel

איך בדיקת המעבדה לאיתור ואיזון סוכרת תורמת…